Особенности организации рекрутирования доноров-реконвалесцентов инфекции COVID-19 и производства иммунной антиковидной, обедненной лейкоцитами, патогенредуцированной, свежезамороженной плазмы
Журнал «Гематология и трансфузиология. Восточная Европа». – 2020. – Т. 6, № 3.
УДК 615.382+615.37
Гольдинберг Б.М., Климович О.В., Махина О.Ю., Автухова Т.Е., Ефремова К.С., Сущиц Ю.П., Полкова Е.В., Мацкевич Т.М., Сухобокова Н.В.
6-я городская клиническая больница, Минск, Беларусь
B.M.Goldenberg, O.V.Klimovich, O.Y.Makhina, T.E.Avtuchova, K.S.Efremova, Y.P.Suschits, E.V. Polkova, T.M.Matskevich, N.B.Suchobokova.
Особенности организации рекрутирования доноров-реконвалесцентов инфекции COVID-19 и производства иммунной антиковидной, обедненной лейкоцитами, патогенредуцированной, свежезамороженной плазмы
Features of organization of recruitment of reconvalescent donors with COVID-19 infection and production of immune anticovid, leucocyte-depleted, pathogen-induced and fresh-frozen plasma
Резюме
В статье анализируется собственный опыт селекции 624 реконвалесцентов инфекции COVID-19 и сравниваются результаты качества иммунной антиковидной плазмы, полученной от 88 доноров, с литературными данными.
Авторы подчеркивают, что при отсутствии специфической вакцинации и ограниченного медикаментозного арсенала иммунная донорская плазма, заготовленная от реконвалесцентов, может применяться взрослым для лечения инфекции COVID-19 в качестве дополнительного средства иммунной терапии.
Ключевые слова: инфекция COVID-19, реконвалесцент, донор, иммунная плазма.
Abstract
The article analyzes our own experience in selecting 624 convalescents with COVID-19 infection and compares the quality results of the obtained immune anticovid plasma from 88 donors with the literature data.
The authors emphasize that in the absence of specific vaccination and a limited medical arsenal, immune donor plasma prepared from reconvalescents can be used both for adults and children for the treatment of COVID-19 infection as an additional means of immune therapy.
Keywords: COVID-19 infection, reconvalescence, donor, immune plasma.
ВВЕДЕНИЕ
Пандемия инфекции COVID-19 («coronavirus disease 2019») стала тяжелым испытанием для здравоохранения практически во всех странах мира. Информация как о самом коронавирусе, так и о методах противостояния ему, постепенно накапливается. Так, к решению проблемы лечения коронавирусной инфекции одной из первых приступила группа иммунологов под руководством Артуро Касадевалла из университета Джонса Хопкинса – старейшего исследовательского университета в Западном полушарии, известного подготовкой высококлассных специалистов в области медицины, химии, биологии и права. Из-за отсутствия специфической вакцинации и ограниченного медикаментозного арсенала против коронавируса SARS-CoV-2 в качестве срочного средства иммунологами университета была предложена иммунная донорская плазма, заготовленная от реконвалесцентов.
Идея проведения пассивной иммунизации не нова. Она впервые была реализована в 1890 году немецким иммунологом Э.фон Берингом, разработавшим способы лечения дифтерии. В XIX веке это была очень опасная инфекционная болезнь, уносившая жизни тысяч детей. В 1901 году фон Беринг получил первую Нобелевскую премию в области медицины. В последующем данный метод широко использовался в ХХ веке при борьбе со столбняком, распространением кори, полиомиелита, эпидемического паротита и гриппа. Потом эту технологию вытеснили появившиеся антибиотики и другие современные лекарства. Вернуться к старому средству пришлось, когда появились «братья» нынешнего коронавируса,– SARS (атипичная пневмония) в 2002–2003 годах и MERS (Ближневосточный респираторный синдром) в 2013-2015 годах. У пациентов наблюдались тяжелые поражения легких, а попытки использовать существующие лекарства плохо помогали. И тогда в некоторых случаях стали применять реконвалесцентную плазму.
После начала эпидемии новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, китайские исследователи сообщили о применении плазмы людей, переболевших COVID-19, для тяжелобольных пациентов, когда другие средства были неэффективными [7].
Французский банк крови и Национальный институт здравоохранения и медицинских исследований с апреля 2020 года начали заготовку крови примерно у 200 пациентов, которые вылечились от коронавирусной инфекции [8].
Крупная фармацевтическая компания Takeda Pharmaceutical (Япония) при участии китайской фирмы WuXiBiologicsра рассматривает возможность разработки препарата TAK-888 на основе антител для временной профилактики поражения коронавирусом [9].
Похожую схему предлагает и калифорнийский производитель фармацевтической продукции VirPharmaceuticals. Американский фармаконцерн в настоящее время тестирует антитела, полученные в 2003 году из сыворотки крови пациентов, инфицированных SARS, на возможность их нейтрализовать коронавирус SARS-CoV-2.
Первым в России способ лечения иммунной плазмой анти-COVID-19 начинает применять НИИ скорой помощи им.Н.В. Склифосовского. У переболевших добровольцев-доноров берут с интервалом в две недели по 600 мл плазмы с антителами к коронавирусу и обрабатывают ультрафиолетовыми лучами в присутствии светочувствительных химических веществ для уничтожения различных патогенов, в том числе и COVID-19 [10].
Введение антител не панацея и не вакцинация. Разработки лекарственных средств и вакцин против коронавируса проводят параллельно. Донорские антитела не смогут выработать пожизненный иммунитет к новому вирусу, но могут обеспечить еще не болевшим людям с врожденным или приобретенным иммунным дефицитом кратковременную защиту, а находящимся в тяжелом состоянии пациентам – дать шанс выжить [6, 9, 11].
Первый случай коронавируса в Беларуси официально зарегистрирован в г.Минске 28 февраля 2020 года [12]. В республике изданы приказы Министерства здравоохранения по рекрутированию реконвалесцентов COVID-19 в доноры иммунной плазмы [2,3]. Аналогичный приказ издан комитетом по здравоохранению Мингорисполкома [4].
В процессе организации производства иммунной антиковидной свежезамороженной плазмы появились собственные технологические наработки, особенности которых, по нашему мнению, необходимо учитывать специалистам службы крови.
Актуальность темы состоит в том, что ожидается вторая волна пандемии, которую следует встретить с учетом приобретенного опыта, анализа уязвимых мест и потенциальных рисков.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Показать особенности рекрутирования доноров-реконвалесцентов коронавирусной инфекции, а также определить специфические требования к качеству и инфекционной безопасности иммунной плазмы анти-COVID-19 для ее клинического применения.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Нами изучены учетные данные поликлиник и стационаров г.Минска о 624 реконвалесцентах инфекции COVID-19, статистические данные Городского центра трансфузиологии учреждения здравоохранения «6-я городская клиническая больница» (ГЦТ).
ГЦТ по отдельно созданному информационному каналу, обеспеченному защитой от несанкционированного доступа, ежедневно получал сведения по г.Минску о каждом потенциальном доноре-реконвалесценте COVID-19 после выписки из стационара или за 2-3 дня до прекращения амбулаторного наблюдения. В перечень анкетных данных вошли следующие сведения о пациентах, перенесших легкую или средней степени тяжести инфекцию COVID-19 в возрасте от 18 до 55 лет:
ФИО, дата и год рождения, адрес проживания, идентификационный номер;
заключительный диагноз;
результаты тестирования на SARS-CoV-2 и/или на этиологические антитела к нему.
Дополнительно в ГЦТ была создана группа медицинских работников (врачей, медсестер и медрегистраторов) для непосредственной работы с реконвалесцентами, изъявившими желание стать донорами иммунной плазмы. Ежедневное число обращений составило 15-20 в смену. После первичного отбора информация о потенциальных иммунных донорах передается группе консультантов, состоящей из врачей-трансфузиологов, рекрутирующих потенциальных доноров-реконвалесцентов COVID-19.
Материал для проведения теста полимеразной цепной реакции (ПЦР) забирали комбинированным мазком из носоглотки. Мазки немедленно помещали в стерильную транспортную пробирку, содержащую 2-3 мл транспортной среды для сохранения вирусов, и в течение 2-х часов доставляли в диагностическую лабораторию.
Выявление SARS-CoV-2 осуществлялось на амплификаторе с детекцией в режиме реального времени DT-Prime производства компании «ДНК-Технология». Для диагностики применяли следующие тест-системы: реагенты для очистки РНК «АРТ РНК экстракт» и «АРТ тест COVID-19» производства АртБиоТех ООО, Беларусь; наборы реагентов для выделения ДНК/РНК из биологического материала методом селективной преципитации «АLPREP» (форма выпуска 3) и набор реагентов для качественного выявления SARS-CoV-2 (форма выпуска 5) производства Альгимед Техно, Беларусь.
Обнаружение антител IgM и IgG к SARS-CoV-2 осуществляли тест-набором ichromaTMCOVID-19 Ab, который представляет собой устройство, позволяющее их диагностировать in vitro полуколичественным методом по принципу сэндвич-иммунодетекции. Материалом исследования являлась человеческая цельная кровь, сыворотка или плазма, которые отделялись путем центрифугирования не позже 3-х часов после забора цельной крови.
Прибор для измерения тестов ichromaTM автоматически рассчитывает результат тестирования и отражает «положительный», «отрицательный» или «неопределенный» с дополнительным индексом cut-off (COI). Результаты испытаний интерпретировали в соответствии с рекомендациями производителя (табл.1).
Таблица 1
Интерпретация результата испытаний
Интерпретация результата | |||
---|---|---|---|
IgM: < 2,0 IgG: < 10,0 |
IgM: ≥ 2,0 IgG: < 10,0 |
IgM: ≥ 2,0 IgG: ≥ 10,0 |
IgM: < 2,0 IgG: ≥ 10,0 |
не сталкивался с вирусом |
в стадии заболевания |
сомнительный результат |
переболел |
Клиническая чувствительность метода составляет 95,8%, клиническая специфичность – 97% [15, 16].
Отбор доноров-реконвалесцентов проводили в соответствии с нормативными правовыми актами по донорству Министерства здравоохранения Республики Беларусь [1-3] и комитета по здравоохранению Мингорисполкома [4].
Все доноры-женщины предварительно тестировались на выявление антител к антигенам HLA для исключения развития у реципиентов трансфузионно обусловленного острого повреждения легких (ТООПЛ).
Заготовка иммунной плазмы осуществлялась методом двойного автоматического плазмафереза на аппарате РСS-2 в стандартные пластикатные системы.
Патогенредукция плазмы проводилась в соответствии с требованиями разработанной в ГЦТ и утвержденной комитетом по здравоохранению Минского горисполкома в 2015 году инструкции «Получение и применение патогенредуцированной плазмы с помощью системы «Mirasol»».
Процедура обработки включает добавление раствора рибофлавина в пакет с плазмой и освещение смеси расчетной дозой ультрафиолетовой световой энергии в приборе «Mirasol». Молекулы рибофлавина образуют комплексы с нуклеиновыми кислотами патогенов и после активации рибофлавина в этом комплексе в камере облучения возникают химические изменения в основаниях нуклеиновых кислот (таких как гуанин), препятствуя воспроизведению патогенов в компоненте плазмы. Иммунная плазма анти-COVID-19 подвергалась патогенредукции не позднее 1 часа после заготовки.
Свежезамороженную плазму получали в быстрозамораживателе плазмы крови производителя Mason Technology Dometic (модель MDF-21) не позднее 1 часа с момента заготовки. Процедура проводилась по горизонтальной контактной технологии шоковой заморозки в течение 1 часа при рабочей температуре установки не менее –45°С и достижении температуры –30°C в ядре охлаждения плазмы.
Последующее хранение свежезамороженной плазмы осуществляли в биомедицинских морозильниках при температурном режиме –25°С и ниже.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
На первом этапе при проведении индивидуальной доверительной беседы и
медицинского осмотра в специально выделенном врачебном кабинете из 624-х обратившихся претендентов в доноры были отведены 526 (84,3%). Это существенно отличается от обычной «выбраковки» первичных доноров, которая не превышает 15% от числа обратившихся в службу крови. Следует учесть, что среди реконвалесцентов COVID-19 постоянные отводы от донаций установлены у 362 человек и временные отводы – у 164, то есть от числа отведенных лиц 68,8% и 31,2% соответственно.
Для соблюдения принципа «Максимум пользы реципиенту и никакого вреда донору», по нашему мнению, целесообразно применять следующие референсные лабораторные значения образцов крови при отборе доноров-реконвалесцентов COVID-19 (табл.2).
Таблица 2
Референсные значения образцов крови для доноров-реконвалесцентов COVID-19
Наименование лабораторного показателя |
Единица измерения |
Референсное значение | |||
---|---|---|---|---|---|
Полимеразная цепная реакция на SARS-CoV-2 |
отрицательное |
||||
Иммуноглобулин Манти-SARS- CoV-2 |
не выше 0,9 |
||||
Иммуноглобулин G-SARS- CoV-2 |
не менее 30 |
||||
Количество лейкоцитов |
109/л |
4,0-9,0 |
|||
Количество лимфоцитов (абсолютные величины) |
109/л |
1,0-4,8 |
|||
Количество эритроцитов |
мужчины |
клеток/л |
3,9х1012–5,5х1012 |
||
женщины |
3,9х1012–4,7х1012 |
||||
Уровень гемоглобина |
мужчины |
г/л |
130-170 |
||
женщины |
120-150 |
||||
С-реактивный белок |
мг/л |
0-5 |
|||
Ферритин |
мужчины |
мгк/л |
20-300 |
||
женщины |
15-280 |
||||
Общий белок |
г/л |
64-84 |
|||
Аланинаминотрансфераза |
ед./л |
3-54 |
|||
Аспартатаминотрансфераза |
ед./л |
5-35 |
|||
Креатинин |
мужчины |
мкмоль/л |
62-115 |
||
женщины |
53-97 |
||||
Глюкоза |
ммоль/л |
3,5-6,0 |
|||
Общий билирубин |
мкмоль/л |
5-20,5 |
|||
К |
ммоль/л |
3,5-5,0 |
|||
Na |
ммоль/л |
136 -145 |
|||
Са |
ммоль/л |
2,1-2,55 |
|||
Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) |
сек |
21,1-36,5 |
|||
Международное нормализованное отношение (МНО) |
единиц |
0,85-1,15 |
|||
D-димеры |
нг/мл |
не более 250 |
|||
Фибриноген |
г/л |
1,8 - 3,5 |
|||
СОЭ |
мужчины |
мм/ч |
2-12 |
||
женщины |
3-15 |
Основные причины временных отводов 164 доноров-реконвалесцентов COVID-19 по медицинским показаниям представлены в табл.3.
Таблица 3.
Причины временных отводов потенциальных доноров-реконвалесцентов, обратившихся в ГЦТ в апреле-июне 2020 года
Причины медицинских отводов |
мужчины |
женщины |
оба пола | |||
---|---|---|---|---|---|---|
абс. числа |
% |
абс. числа |
% |
абс. числа |
% | |
Положительная ПЦР |
1 |
1,3 |
8 |
9,3 |
9 |
5,5 |
Концентрация IgM более 0,9 |
21 |
26,9 |
24 |
27,9 |
45 |
27,5 |
Концентрация IgG от 0 до 30 |
18 |
23,1 |
33 |
38,8 |
51 |
31,1 |
Высокий уровень ферритина |
- |
- |
1 |
1,1 |
1 |
0,6 |
Высокий уровень D-димеров |
3 |
3,8 |
1 |
1,1 |
4 |
2,4 |
Повышенные печеночные пробы |
9 |
11,5 |
1 |
1,1 |
10 |
6,1 |
Отклонения на ЭКГ |
13 |
16,7 |
5 |
5,8 |
18 |
11,0 |
Лейкопения |
6 |
7,7 |
1 |
1,1 |
7 |
4,3 |
Наличие СРБ |
1 |
1,3 |
2 |
2,3 |
3 |
1,8 |
Анемия |
- |
- |
5 |
5,8 |
5 |
3,0 |
Повышенная СОЭ |
1 |
1,3 |
2 |
2,3 |
3 |
1,8 |
Повышение кальция в крови |
1 |
1,3 |
1 |
1,1 |
2 |
1,2 |
Прочие причины |
4 |
5,1 |
2 |
2,3 |
6 |
3,7 |
Всего: |
78 |
100,0 |
86 |
100,0 |
164 |
100,0 |
У мужчин в возрастной группе 20-29 лет временно были отведены от донаций 37,2% реконвалесцентов, в группе 30-39 лет – 37,2%, в группе 40-49 лет – 15,4%, в группе 50-59 лет – 10,2%; у женщин – 33,7%; 34,9%; 22,1%; 9,3% соответственно. Это свидетельствует о наличии различий только по возрастному показателю – у обоих полов в группе 20-29 лет временно были отведены от донаций 35,4% реконвалесцентов, в группе 30-39 лет – 36,0%, в группе 40-49 лет – 18,9%, в группе 50-59 лет – 9,7%.
По литературным данным, клиническая чувствительность тестов ПЦР на SARS-CoV-2 колеблется от 66% до 80%. Это означает, что почти каждый третий зараженный человек, прошедший тестирование, получит ложноотрицательный результат. Основная проблема – неправильный сбор мазков. Ложные отрицательные результаты могут возникать, если во время заражения пациента тестируют слишком рано или слишком поздно из-за низкого внутриклеточного накопления вириона.
В 5,5% случаях временных отводов доноров-реконвалесцентов мы наблюдали положительную реакцию ПЦР на SARS-CoV-2 на 21-е и даже на 30-е сутки после начала заболевания (по данным китайских исследователей, выделение вируса может продолжаться до 37 дней). В доступной литературе подобные случаи объясняются обнаружением «обломков» вируса, неспособных к вирулентности. В связи с этим ведущие эксперты Беларуси приняли решение о том, что не стоит подвергать пациентов лишний раз не совсем приятной процедуре взятия мазка, который не имеет клинического значения. На первичных доноров-реконвалесцентов в целях минимизации риска дополнительного трансфузионно-трансмиссивного инфицирования реципиентов мутантными формами SARS-CoV-2 это правило, по нашему мнению, не должно распространяться, а может применяться только лишь при повторных донациях.
Поэтому, следуя новым правилам проведения обследований на инфекцию СOVID-19, принятым Министерством здравоохранения Республики Беларусь, на наш взгляд, необходимо включить первичных доноров-реконвалесцентов [5].
Метод ichromaTM позволяет повысить достоверность подтверждения результатов с помощью ПЦР для диагностики инфекции COVID-19, а также определить наличие защитных антител в результате сероконверсии и/или выздоровления от инфекции в результате лечения.
Мы пока не знаем точно, являются ли IgG свидетельством наличия стойкого иммунитета к коронавирусу, поэтому выявление антител пока стоит интерпретировать как подтверждение перенесенной инфекции.
Из 265 первично обследованных потенциальных доноров-реконвалесцентов на антитела IgM и IgG к SARS-CoV-2 методом ИФА 176 (66,5%) имели приемлемые показатели для получения иммунной плазмы анти-COVID-19-IgM ниже 1,0 и IgG выше 30,0. В остальных образцах наблюдались отклонения от этих требований в следующих сочетаниях: IgM выше 1,0 при IgG выше 30,0 – в 38 (14,3%); IgM выше 1,0 и IgG ниже 30,0 – 7 (2,6%); IgM менее 1,0 и IgG ниже 30,0 – 44 (16,6%).
Наши данные близки по значению с результатами группы китайских исследователей под руководством HaitaoYang (2020), которые впервые в мире провели анализ образцов крови 175 пациентов, выписанных из Шанхайского общественного медицинского центра после излечения от COVID-19 [14].
По данным Центрального госпиталя Вэньчжоу 75% наблюдаемых пациентов IgM и IgG начинали вырабатывать одновременно. При этом 10% пациентов имели нулевые IgM в течение всего периода исследования, что, по мнению авторов, связано с низкой чувствительностью существующих тестов на IgM [13].
Таблица 4
Интерпретация специфических лабораторных исследований при COVID-19
Специфические лабораторные исследования |
Интерпретация результатов | ||
---|---|---|---|
Молекулярно- генетическое (выявление вируса SARS-CoV-2 методом ПЦР) |
Выявление антител к вирусу SARS-CoV-2 иммуноферментным методом | ||
IgM |
IgG | ||
+ |
+ |
– |
Острая фаза заражения |
+ |
+ |
+ |
Болезнь длительностью более 10 дней |
+ |
– |
+ |
Болезнь в поздней стадии с вирусоносительством |
– |
+ |
– |
Острая фаза болезни |
– |
– |
+ |
Состояние после перенесенной болезни |
– |
– |
– |
Болезнь отсутствует |
В результате тщательной селекции была сформирована группа из 88 доноров иммунной плазмы анти-COVID-19, которые выполнили 98 процедур двойного автоматического плазмафереза. Из 88 иммунных доноров 39 (44,3%) ранее имели опыт донаций. На возрастную группу 20-29 лет пришлось 31,2% иммунных доноров, группу 30-39 лет – 42,9%, группу 40-49 лет – 19,5%, группу 50-59 лет – 6,5%. Мужчины составили 58,4%, женщины – 41,6%.
Концентрация антител IgG 30-49 у.е. SARS-CoV-2 определена в 52,3% образцов плазмы, 50-69 в 35,2%, 70-89 в 9,1%; 90-110 в 3,4%.
Динамика IgG к SARS-CoV-2 у доноров-реконвалесцентов с интервалом в один месяц показала их нарастание у 9 доноров из 10 и лишь у одного снижение.
По данным Центрального госпиталя Вэньчжоу, содержание IgG у большинства пациентов достигло пика примерно через 30 дней после появления симптомов, а у 36% наблюдаемых уровень IgG к рецептор-связывающему домену увеличивался более чем в 4 раза на протяжении 1-2 недель после начала выработки антител и сохранялся на высоком уровне в течение всего времени наблюдения. У таких пациентов вирусный титр в мазках становился отрицательным быстрее всего [13].
Приведенные аргументы свидетельствуют о том, что IgG реконвалесцентов в высокой концентрации могут применяться в терапевтических целях.
По нормативам Совета Европы плазма, обработанная системой «Mirasol», по качеству белка для стандартной (необработанной) свежезамороженной плазмы должна соответствовать следующим параметрам: количество общего белка – 100%, фибриногена – 72%, фактора VIIIс – не менее 75% от исходных показателей. Это позволяет отнести данный компонент в разряд со сниженным коагуляционным потенциалом, что важно для лечения инфекции COVID-19 с высоким тромбогенным риском. Обработка плазмы в системе Mirasol не оказывает отрицательного влияния на концентрацию антител IgG к SARS-CoV-2.
ВЫВОДЫ
- Организация сбора данных о донороспособных реконвалесцентах COVID-l9 представляет собой процесс постоянного взаимодействия службы крови с амбулаторно-поликлиническими и/или стационарными учреждениями регионального здравоохранения.
- В учреждении службы крови должен быть разработан алгоритм консультирования и дополнительного медицинского обследования потенциальных доноров-реконвалесцентов в условиях службы крови.
- Особенностью селекции доноров иммунной плазмы анти-COVID-l9 является рекрутирование реконвалесцентов с группами здоровья Д (I) и Д (II) – здоровые и практически здоровые, что предусматривает дополнительные требования к клинической и инфекционной безопасности проводимой процедуры с применением референсных значений клинических и лабораторных параметров.
При формировании контингента доноров-реципиентов следует исключить лиц, имеющих положительные или сомнительные результаты ПЦР на SARS-CoV-2, а также тесты на IgМ выше 0,9 у.е., несмотря на планируемое проведение патогенредукции иммунной плазмы.
- Клинически значимой следует считать иммунную плазму анти-COVID-l9, содержащую IgG в концентрации не менее 30 у.е., для пассивной иммунотерапии направленной специфичности взрослым пациентам и детям.
- Метод патогенредукции, с учетом предварительной тщательной селекции доноров, позволяет при сохранении иммунной активности IgG применять иммунную плазму анти-COVID-l9 без проведения ее карантинизации, что актуально для оперативного поддержания неснижаемых запасов этого компонента плазмы крови во время пандемии.
Стоимость 1 литра иммунной антиковидной, обедненной лейкоцитами, патогенредуцированной, свежезамороженной плазмы составляет 1010 белорусских рублей, или 417,36 долларов США. Из общего объема её заготовки за май-июнь 2020 г., который составил 58,8 л, перелито 23 реципиентам 17,54 л (29,8%) с учетом групп крови по системе АВО.
ЛИТЕРАТУРА
- Postanovlenie Ministerstva zdravoohraneniya Respubliki Belarus' ot 19 maya 2011 g. № 37 «Ob ustanovlenii perechnya zabolevanij i sostoyanij, pri kotoryh sdacha krovi i ee komponentov protivopokazana, i utverzhdenii Instrukcii o poryadke medicinskogo osmotra donorov krovi i ee komponentov».
- Prikaz Ministerstva zdravoohraneniya Respubliki Belarus' ot 03.04.2020 №379 «O dopolnitel'nyh merah po obespecheniyu besperebojnoj raboty sluzhby krovi».
- Prikaz Ministerstva zdravoohraneniya Respubliki Belarus' ot 13.04.2020 № 430 «Ob izmenenii prikaza Ministerstva zdravoohraneniya Respubliki Belarus' ot 06 marta 2020 g. № 255».
- Prikaz komiteta po zdravoohraneniyu Mingorispolkoma ot 16.04.2020 №530 «Ob ustanovlenii poryadka polucheniya i primeneniya immunnoj svezhezamorozhennoj plazmy, zagotovlennoj ot donorov-rekonvalescentov COVID-19».
- Prikaz Ministerstva zdravoohraneniya Respubliki Belarus' № 690 ot 01.07.2020 «O voprosah lecheniya pacientov s infekciej COVID-19».
- DuanK. etal. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.–2020
7.https://yandex.ru/news/story/Bolnykh_koronavirusom_v_Rossii_nachinayut_spasat_perelivaniem_krovi_vyzdorovevshikh_pacientov--249ac89e970c2306b3cadc30da908bab?lr=10740&lang=ru&stid=h3XKaXMsZTUc-mjz&persistent_id=93070252&rubric=health&from=rubric(электронный доступ 07.04.2020).
8.https://yandex.by/turbo?text=https%3A%2F%2Fwww.sb.by%2Farticles%2Fvo-frantsii-vylechit-koronavirus-poprobuyut-plazmoy-krovi-vyzdorovevshikh.html&d=1&utm_source=yxnews&utm_medium=desktop&utm_referrer=https%3A%2F%2Fyandex.by%2Fnews (электронный доступ 07.04.2020)
9.https://www.dw.com/ru/первые-препараты-против-коронавируса-уже-есть/a-52820738(электронный доступ 07.04.2020)
- https://www.kp.by/daily/27113.7/4190784/.(электронный доступ 07.04.2020)
11.https://www.belta.by/society/view/v-belarusi-zaregistrirovan-pervyj-zavoznoj-sluchaj-koronavirusa-381333-2020/(электронный доступ 07.07.2020)
13.https://ria.ru/20200429/1570742702.html(электронный доступ 07.07.2020)
- The Chest CT Features of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in China: A Meta-analysis of 19 Trials medRxiv– Respiratory MedicinePub Date : 2020-06-03, DOI: 10.1101/2020.05.31.20118059 Haitao Yang; lanyuzhu; Xiujuan Yao; Sheng Lin; Baosong Xie.
- Trivedi SU, Miao C, Sanchez JEetal.Development and Evaluation of a Multiplexed Immunoassay for Simultaneous Detection of Serum IgG Antibodies to Six Human Coronaviruses. Sci Rep. 2019;9:1390 GooScholar.
- Zhao J, Yuan Q, Wang H, Liu W, Liao X, Su Y, et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis.2020.